Nöropsikiyatri Arşivi; 2022;59(4):281-289
Donepezil Yüklü PLGA-b-PEG Nanopartiküller Beta-Amiloid Alzheimer Hastalığı Sıçan Modelinde Öğrenme ve Hafızayı Geliştirir
NS Tekintaş, Ö Yanartaş, FB Durmuş, K Sayar
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi, Zonguldak
Amaç: Donepezil-yüklü poli (laktik-ko-glikolik asit)-blok-poli (etilen
glikol) nanopartikül formülasyonu hazırlanarak, donepezili direkt
amiloid beta (Aβ) fibrillerine hedefleyip, periferik yan etkileri azaltmak,
etkililiği artırmak ve Alzheimer hastalığı (AH) fibril modelinde davranışa
etkilerini değerlendirmektir.
Yöntem: Önceden inkübe edilmiş Aβ25–35 fibrilleri
intraserebroventriküler olarak beyine injekte edilerek AH modeli
oluşturuldu. Sıçanlara, naif kontroller hariç, intravenöz (iv) olarak çözücü,
donepezil yüklü nanopartikül (NP) (15 μg/kg) veya serbest donepezil
(1 mg/kg) bir hafta boyunca üç defa iv olarak enjekte edildi. Tedavinin
anksiyete, motor fonksiyon ve bilişsel fonksiyon üzerindeki etkileri
sırasıyla yükseltilmiş artı labirenti, lokomotor aktivite, yeni nesne tanıma
ve Morris su labirenti testleri ile değerlendirildi. Davranış deneyleri
sonrasında beyin homojenatında asetilkolinesteraz aktivitesi tayin edildi.
Bulgular: Beyin kesitlerinde Aβ25–35 fibril birikimi teyit edildi. Aβ
Alzheimer ve serbest donepezil tedavi gruplarında anksiyete benzeri
davranış gözlenirken, donepezil NP tedavi grubunda düşük anksiyete
benzeri davranış gözlendi. Kısa-dönem bellek bozukluğunda donepezil
NP tedavisi, serbest donepezil tedavisine göre daha çok başarı gösterdi.
Morris su labirentinde, gizli platformu hem donepezil NP hem de
serbest donepezil grupları, Aβ Alzheimer grubuna göre daha kısa sürede
buldular. Lokomotor aktivite testinde, hem donepezil NP hem de serbest
donepezil grupları, Aβ Alzheimer ve kontrollere göre daha az hareket
ettiler. Davranış deneylerinden sonra, asetilkolinesteraz aktivitesi beyin
homojenatında tayin edildiğinde Aβ Alzheimer grubunda kontrollere
göre artış tespit edildi. Donepezil yüklü NP tedavisinin, serbest donepezil
tedavisine göre asetilkolinesteraz aktivitesini daha güçlü inhibe ettiği
saptandı.
Sonuç: Donepezil yüklü NP ile beyine hedefleme etki süresini uzatarak
ve amiloid fibrilleri stabilize edici etkililiği arttırarak, asetilkolinesteraz
aktivitesini daha güçlü inhibe etmeye yardımcı olmakta, bilişsel
fonksiyonların düzelmesine daha fazla katkı sağlamaktadır.
Donepezil-loaded PLGA-b-PEG Nanoparticles Enhance the Learning and Memory Functionof Beta-Amyloid Rat Model of Alzheimer’s Disease
Introduction: Our aim is to reduce the side effects and increase the
efficiency of donepezil by formulating donepezil-loaded poly(lactic-coglycolic acid)-block-poly(ethylene glycol) nanoparticles (NPs) directly
targeting amyloid beta (Aß) fibrils in the brain and evaluate behavioral
changes in this fibril model of AD.
Methods: AD model was developed by intracerebroventricular injection
of pre-aggregated ß25-35 fibrils. Rats were intravenously administered
either solvent, donepezil-loaded NPs (15µg/kg) or free donepezil (1mg/
kg) 3 times for a week except for naïve controls. The effect of treatments
on anxiety, motor functions, and cognitive functions was tested by
elevated plus maze, locomotor activity, novel object recognition, and
Morris’s water maze tests, respectively.
Results: Accumulation of Aß25-35 fibrils in brain sections was
confirmed. Anxiety-like behavior was observed in the Aß Alzheimer and
free donepezil treatment groups while donepezil-loaded NP treatment
showed hypo-anxiety-like behavior. Donepezil-loaded NPs were
successful in treatment of short-term memory deficit better than free
donepezil injection. In Morris’s water maze, both donepezil-loaded NPs
and free donepezil groups found the platform in shorter time compared
to Aß Alzheimer group. In locomotor activity test, both donepezil treated
groups moved less than the Aß Alzheimer group and naïve controls.
After the pharmacological experiments, acetylcholinesterase activity was
determined and showed an increase in Aß Alzheimer group compared
to controls. Donepezil-loaded NPs inhibited the acetylcholinesterase
activity more efficiently than the free donepezil group.
Conclusion: Targeting with donepezil-loaded PLGA-b-PEG-NPs
increases efficiency, helps to inhibit acetylcholinesterase activity more
substantially, improves cognitive decline due to its longer duration of
action and destabilizing effect on amyloid fibrils.